创伤后应激障碍（PTSD），是一种由极端创伤事件引发的复杂精神疾病，患者常常面临闪回、情绪麻木和过度警觉等一系列症状。研究显示，全球大约有6%-8%的人口受到PTSD的影响，其中军人、急救人员等高危群体的发病率远高于普通人群。尽管PTSD与遗传和环境因素密切相关，其分子机制却长期未能阐明。近期，《Nature》期刊上发表的一项重要研究，利用单细胞多组学技术首次在细胞层面上揭示了PTSD患者前额叶皮层的基因表达和表观遗传变化，为理解这一疾病的生物基础提供了新的视角。

研究概况：解码PTSD的细胞机制

这项由耶鲁大学与加州大学欧文分校等机构共同开展的研究，分析了111份人脑样本，包括36例PTSD患者、36例抑郁症（MDD）患者及39例健康对照，覆盖了超过200万个细胞核的单细胞转录组（snRNA-seq）、染色质可及性（snATAC-seq）及空间转录组数据。研究重点关注大脑背外侧前额叶皮层（DLPFC），这一关键脑区与情绪调节和记忆整合密切相关，通过多模态分析揭示了PTSD特有的细胞类型变化和分子路径异常。

关键发现：PTSD的细胞特征

1. 细胞类型特异性差异 - 抑制性神经元（SST中间神经元）：SST中间神经元的突触输出显著降低，导致GABA能信号传导减弱，可能解释PTSD患者的情绪调节障碍。 - 内皮细胞（Endothelial cells）：与应激相关的基因（如FKBP5）在内皮细胞中异常高表达，提示血脑屏障功能可能参与PTSD的病理过程。 - 小胶质细胞（Microglia）：与抑郁症不同，PTSD患者的小胶质细胞神经炎症信号活性降低，表明这两种疾病的免疫调控机制可能存在相反。2. 与抑郁症的异同 - 576%的差异表达基因（DEGs）在PTSD和MDD中重叠，但PTSD特有基因在钙信号、细胞黏附等通路中富集。 - 关键基因HSPA1A在内皮细胞中的表现存在“PTSD下调、MDD上调”的差异，提示二者在应激反应中的分化机制。3. 遗传风险位点的细胞特异性调控 - 研究通过精细定位发现了8个PTSD风险基因的细胞类型特异性调控元件，其中ELFN1-MAD1L1位点的染色质环可能通过影响抑制性神经元突触功能增加患病风险。

技术亮点：多组学整合的创新

1. 单细胞分辨率：研究结合了snRNA-seq和snATAC-seq，首次在PTSD中构建了细胞类型特异的基因调控网络。2. 空间验证：使用Xenium空间转录组技术，在组织原位确认了FKBP5在内皮细胞中的高表达及SST神经元的空间分布异常。3. 跨物种验证：在小鼠创伤应激模型中，验证了SST神经元到兴奋性神经元的突触传递减弱，与人类数据一致。

临床意义：机制到治疗的展望

这项研究不仅揭示了PTSD的细胞和分子靶点（如SST神经元、FKBP5通路），还为开发精准疗法提供了方向：- 靶向GABA能系统：增强SST神经元活性或GABA受体功能可能改善PTSD症状。- 调控内皮细胞应激反应：FKBP5抑制剂可能成为潜在干预手段。- 诊断标志物：血液中FKBP5或炎症因子的水平可能辅助PTSD的早期筛查。

结语：照亮PTSD的黑暗迷宫

研究的通讯作者Matthew Girgenti博士表示：“这项研究像一盏探照灯，照亮了PTSD复杂的细胞和分子迷宫。”未来，结合类器官模型和药物筛选，这些发现有望加速抗PTSD药物的开发，为患者带来新的希望，同时也体现了尊龙凯时在推动生物医疗研究方面的积极贡献。